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近日，Nature Communications雜志在線發(fā)表了我校生命科學(xué)學(xué)院分子病毒學(xué)實(shí)驗(yàn)室題為“A viral expression factor behaves as a prion”的研究論文。2016屆碩士研究生南昊為該論文第一作者，許曉東副教授為通訊作者，陳紅英教授和英國肯特大學(xué)Mick Tuite教授為共同作者。

相信

“你們做不出來?！?/p>

當(dāng)?shù)弥笱蟊税兜闹袊?，有個(gè)名不見經(jīng)傳的小團(tuán)隊(duì)要嘗試鑒定朊病毒，美國酵母朊病毒鑒定的頂級(jí)專家蘭德爾·哈爾夫曼（Randal Halfmann）這樣評(píng)價(jià)。

然而，就在前天，這個(gè)團(tuán)隊(duì)的研究成果：《一種病毒編碼的朊病毒》（A viral expression factor behaves as a prion）發(fā)表在《自然-通訊》雜志上。

這一研究，將朊病毒的發(fā)現(xiàn)歷程從動(dòng)物、植物、真菌、細(xì)菌擴(kuò)展到了最后一種生命形式——病毒。同時(shí)，可能為揭示病毒感染和阿爾茲海默癥之間的必然聯(lián)系帶來新的啟示。

研究發(fā)起者 許曉東副教授

蛋白膠上的“異常信號(hào)”

時(shí)間回到2002年，許曉東教授剛從中科院微生物所來到英國雷丁大學(xué)，跟隨著名病毒學(xué)教授伊恩·瓊斯（Ian Jones）讀博士。當(dāng)時(shí)他的課題是研究昆蟲桿狀病毒中幾種晚期表達(dá)因子。

那時(shí)候，蛋白的研究手段還沒有現(xiàn)在這么豐富。為了研究這些晚期表達(dá)因子的功能特征，許曉東教授開始嘗試分別在昆蟲細(xì)胞和大腸桿菌中，重組表達(dá)這些蛋白。而為了檢測蛋白表達(dá)蛋白是否成功、表達(dá)蛋白的產(chǎn)量多少，就需要用到一套電泳+免疫印跡檢測方法。

蛋白電泳用到的凝膠（示意圖）

通常來講，前期處理蛋白用到的試劑（SDS和巰基乙醇）會(huì)拆開所有聚合的蛋白，濃縮膠中是不會(huì)再留有蛋白的。所以，大家一般都會(huì)直接把它切下來丟掉，只檢測分離膠的部分。

而彼時(shí)，剛到英國第一次接觸這個(gè)操作的許曉東教授，對(duì)這套流程顯然尚不熟悉，誤打誤撞將濃縮膠也一并做了檢測。檢測過程中，他意外地發(fā)現(xiàn)了一種奇怪的現(xiàn)象：他的樣品中，一個(gè)名為LEF-10的桿狀病毒晚期表達(dá)因子出現(xiàn)在了濃縮膠里，并且信號(hào)非常強(qiáng)烈。奇怪的是，無論怎么調(diào)整，LEF-10蛋白都雷打不動(dòng)地“賴”在濃縮膠里不走。

LEF-10出現(xiàn)在濃縮膠中（示意圖）

從那時(shí)起，濃縮膠中的異常信號(hào)，就一直縈繞在許曉東教授心頭。

在黑暗中摸索前行

對(duì)于科研，許曉東教授一直堅(jiān)信這樣一個(gè)理念：好的課題，不能僅僅著眼于局部，而是要立意高遠(yuǎn)，必須有生物學(xué)上的普遍意義。

經(jīng)過很長一段時(shí)間異常緩慢的探索，許曉東教授總算收集到一些關(guān)于LEF-10的重要線索。

①聚合體分子量大且不均一

②聚合體常帶有DNA

③截短體27-78形成的聚合體分子量呈現(xiàn)嚴(yán)格的倍數(shù)關(guān)系

④LEF-10僅在少量細(xì)胞中表現(xiàn)為聚合體形式

這些線索的碎片拼接在一起，讓黑暗中主人公的影子漸漸顯露出身形。它們在許曉東腦海中拼出了一個(gè)單詞——prion（朊病毒）。

小知識(shí)

“朊病毒”名叫病毒卻不是病毒，而是一類出了bug（錯(cuò)誤折疊）的蛋白質(zhì)。朊病毒具有感染性，有時(shí)會(huì)造成致命的疾病。眾所周知的瘋牛病、阿爾茲海默癥，都與這類蛋白有密不可分的關(guān)系。

論證之路不易

在探索科學(xué)問題的過程中，從“觀察現(xiàn)象”到“提出假設(shè)”只是邁出了關(guān)鍵的第一步。只有通過合適的方法證實(shí)和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)倪壿嬚撟C，從不同的角度拿到充足的證據(jù)，證明現(xiàn)象與原因間的“必然性”，才能得到科學(xué)界的廣泛認(rèn)可。

之后的很長時(shí)間，許曉東教授開始拼命閱讀朊病毒的相關(guān)文獻(xiàn)。他梳理出朊病毒的4個(gè)核心特征：

1、能以非朊病毒和朊病毒兩種穩(wěn)定狀態(tài)存在；

2、其中一種狀態(tài)可以自發(fā)或受某種誘導(dǎo)轉(zhuǎn)變成另一種狀態(tài)；

3、在某種情況下，朊病毒狀態(tài)可以被“治愈”；

4、兩種狀態(tài)都可遺傳下去。

也就是說，LEF-10至少需要通過這4項(xiàng)考驗(yàn)，才有可能拿到朊病毒的“身份證”。

酵母系統(tǒng)

要對(duì)LEF-10驗(yàn)明正身，就必須有一套行之有效且能被同行認(rèn)可的鑒定體系。

目前，在朊病毒領(lǐng)域，學(xué)術(shù)界認(rèn)可的鑒定體系是由已故的著名生物學(xué)家蘇珊·林德奎斯特（Susan Lindquist, 1949-2016)建立的釀酒酵母Sup35p鑒定方法。

幾經(jīng)波折下，拿到了酵母系統(tǒng)，欣喜之余，暗藏的挑戰(zhàn)接踵而至。

然而這些困難絲毫沒有動(dòng)搖許曉東教授的決心。他找到了當(dāng)時(shí)正在讀研二的碩士生，南昊。

南昊學(xué)長（圖左）與許曉東教授（圖右）

一開始，南昊對(duì)這個(gè)課題沒什么興趣，但沒過多久，他就被這個(gè)領(lǐng)域深深吸引，覺得“越做越有趣”。南昊漸漸意識(shí)到，這項(xiàng)研究一旦成功，將是一次能夠“更新教科書”的成果。

這套酵母系統(tǒng)非常頑劣，南昊每一步都嚴(yán)格按照論文里提供的方法來做，但就是做不出結(jié)果，走了很多彎路。在一次次的方案改進(jìn)下，桀驁難馴的酵母系統(tǒng)一點(diǎn)點(diǎn)低下了高傲的頭顱，漸漸發(fā)揮出了功效。

迎來曙光

終于到了投稿的階段，可能由于他們研究的對(duì)象（昆蟲病毒）比較“冷門”，先后被幾家頂級(jí)期刊拒稿后，最終被《自然-通訊》正式接收。在朊病毒鑒定領(lǐng)域中，第一次出現(xiàn)中國團(tuán)隊(duì)的身影。

不過，這個(gè)小團(tuán)隊(duì)沒有就此停下前行的腳步，他們準(zhǔn)備繼續(xù)深入研究LEF-10的功能和結(jié)構(gòu)，并著手開發(fā)一套鑒定朊病毒的原核系統(tǒng)，為更多想做朊病毒研究的學(xué)者提供方便可行的工具。

與此同時(shí)，已經(jīng)有其他做病毒的課題組也在濃縮膠中發(fā)現(xiàn)了相似的“異常信號(hào)”，聯(lián)系他們幫忙鑒定；還有的課題組找到他們合作解析LEF-10的蛋白結(jié)構(gòu)。而這樣的合作，放在以前是不可能發(fā)生的事。

未來，還會(huì)有更多病毒中的朊病毒被學(xué)者們發(fā)現(xiàn)和研究。那時(shí)候，一定會(huì)有一篇來自中國的研究出現(xiàn)在他們的引文中：A viral expression factor behaves as a prion.

許曉東教授的話

這些年來，我的碩士生們一直陪伴我做這種未知前景的探索。因?yàn)樗麄兊墓ぷ鳑]有體現(xiàn)在這篇文章中，所以文章上也沒有他們的名字。在這里我由衷地對(duì)他們表示感謝：朱孔利（10級(jí)），劉田田（10級(jí)），趙鈺（11級(jí)），白玉（11級(jí)），歐艷梅（12級(jí)），周新宇（13級(jí)）。

最后，還要特別感謝文章的第一作者，南昊（13級(jí)），他2016年碩士畢業(yè)后沒有參加工作，一直在我們實(shí)驗(yàn)室做到現(xiàn)在。此間我也沒有資助他，他撐不住的時(shí)候就出去掙點(diǎn)生活費(fèi)，然后回到實(shí)驗(yàn)室繼續(xù)干活。當(dāng)年他敏銳地看到了這項(xiàng)研究的重大意義，并為此放棄了很多東西。讓我感到慰藉的是，他也將在科學(xué)界獲得應(yīng)有的榮譽(yù)，prion歷史上會(huì)有一句話：Nan et al. discovered the first virus-encoded prion.

堅(jiān)持多年突破難關(guān)

研究過程異常艱辛

來和經(jīng)管君一起聽聽許曉東教授

視頻來源：新京報(bào)

素材推薦：漢語堂

網(wǎng)絡(luò)編輯：王亞欣

責(zé)任編輯：王晞光

指導(dǎo)老師：賀子婕